Mikroskop altında: Son derece güçlü API'ler ve toksik yükler

Dr William Sanders, oldukça güçlü aktif farmasötik bileşenlerin (HPAPI'ler) ve antikor ilaç konjugatları (ADC'ler) için toksik yüklerin geliştirilmesi ve üretilmesindeki eğilimleri tartışıyor.

İlaç endüstrisindeki son değişiklikler, fason üretim organizasyonlarını (CMO'lar), özellikle HPAPI'lerle ilgili olarak nasıl etkiledi?

Son 15 yılda, anti-kanser terapötiklerine odaklanma konusunda önemli bir değişiklik oldu. Sonuç olarak, çoğu ilaç şirketinin ilgili boru hatlarındaki HPAPI ve ADC'lerin oranı önemli ölçüde artmıştır. HPAPI'lerin ve ADC'lerin klinik kanalındaki bu artış, fason üretim ortakları üzerindeki talepleri değiştirdi ve yüksek güçlü işleme kapasitelerine olan ihtiyacı artırdı. Sonuç, küresel bir üretim kapasitesi eksikliği, projenin başlatılması için daha uzun teslim süreleri ve klinik boru hattı aracılığıyla ilaç adaylarının ilerlemesinde daha uzun gecikmelerdir.

Klinik boru hattı genişledikçe, yüksek potansiyelli materyallerin toksikolojisine ilişkin endüstri çapında bir anlayış katlanarak artmıştır. Daha geniş bir toksikolojik veri yelpazesinin elde edilmesi ve analizi, maruz kalma sınırlarının daha sıkı atanmasına ve işçi güvenliğini artırmak için tasarlanmış daha katı endüstriyel hijyen uygulamalarının uygulanmasına yol açmıştır. Daha fazla sayıda HPAPI, daha kapsamlı bir toksisite anlayışı ve CMO endüstrisinde oldukça güçlü bileşikleri idare etme kapasitesinin sınırlı olması, CMO'ların ilaç müşterilerinin tedarik beklentilerini karşılamada sınırlarını vurgulamaktadır.

Sonuç olarak süreç geliştirme felsefesi nasıl değişir?

İşlem kimyasının kendisi, araştırılan bileşiklerin gücü nedeniyle değişmez. Reaksiyon optimizasyonu, kritik proses parametresi değerlendirmesi ve proses sağlamlığı çalışmaları, bileşik gücünden bağımsız olarak önemlidir. Çoğu durumda, ticari HPAPI'ler ve ADC'ler en yüksek talepte nispeten küçük miktarlarda API gerektirir. Bu gerçeklik, daha geleneksel, daha az etkili API'lerin ticari üretimi ile tipik olarak uyumsuz olduğu düşünülen çeşitli işleme tekniklerini (örneğin, kolon kromatografik saflaştırma) açar. HPAPI'lerin kimyasal geliştirme gereksinimleri geleneksel API'lere benzer veya hatta daha az kısıtlayıcı olsa da, kapalı sistem üretim tekniklerinin ve muhafaza teknolojilerinin yakından anlaşılması, HPAPI'lerin üretilmesi için gereklidir. Tesis tasarımı, izolasyon teknolojileri ve genel üretim uygulamaları, tipik ilaç aktif maddesi üretiminde kullanılanlara kıyasla işleme prosedürleri açısından daha kısıtlayıcı olabilir. Malzeme ve ekipman akışının dikkatli bir şekilde değerlendirilmesi, geliştirme aşamasının ayrılmaz bir parçası olmalı ve üretim planına dahil edilmelidir. Ek olarak, geliştirme aşamasında yeni sınırlama teknolojileri ve tekniklerinin sürekli değerlendirilmesi, başarı için kritik öneme sahiptir.

HPAPI üretimi için hangi kilit teknolojiler önemlidir?

İzolatör tasarımı, laboratuvar tasarımı ve muhafaza uygulamaları, HPAPI'lerin güvenli üretimi için kritik öneme sahiptir. 20. yüzyılın sonunda, CMO endüstrisinde sınırlama yetenekleri çok sınırlıydı ve o sırada kullanılan yaygın uygulamalar, gelişen toksikolojik değerlendirmelere dayanan bileşikleri içerecek şekilde geliştirildi. Teknolojinin ve teknik bilginin evrimi, işçi güvenliğini önemli ölçüde artırdı, ancak bu, tesis tasarımı, inşaat ve işletme maliyetlerinde buna karşılık gelen bir artışla birlikte geliyor. 2000'lerin başında, Merck © SAFC'sinin yalnızca küçük bir kısmı® portföy, HPAPI'lardan veya toksik yüklerden oluşuyordu. Bugün, Merck © SAFC'nin önemli bir payı® portföy, HPAPI kapsamı gerektirir. Bu eğilim, genel olarak endüstriye uygulanabilir ve HPAPI alanında rekabet etmek isteyen sözleşmeli üreticiler için gerekli tesis yükseltmelerine önemli yatırımlarla sonuçlanır. Muhafazayı en üst düzeye çıkarmak için geleneksel işleme tekniklerinin uyarlanması, HPAPI üretiminde ana odak noktası olsa da, kapalı sistemlerin geleneksel muhafaza uygulamalarını iyileştirmek için kullanılabileceği sürekli akışlı üretim (CFM) gibi yeni teknolojiler çok ümit vericidir. CFM, HPAPI üretimi için son derece caziptir ve
Daha güvenli ve daha verimli gelecek süreçleri tasarlamak için deneyimli kimyasal süreç geliştirme ve mühendislik grupları.

Daha fazla toksisitenin ve endüstriyel hijyen uygulamalarına daha fazla odaklanmanın başka hangi etkilerinin farkına varılması önemlidir?

En önemli çıkarım, HPAPI birimi işlemlerinin daha uzun sürmesidir. Birçok kapalı sistem işlemi kısıtlayıcıdır ve geçmiş birim işlemleriyle karşılaştırıldığında gereken süreyi artırır. Sonuçta bu, daha pahalı üretim süreçlerine yol açabilir. Ne olursa olsun, işçi güvenliği her zaman maliyetlerin daha fazla dikkate alınmasını ve gerekçelendirilmesini gerektirir. İlaç müşterilerinin, HPAPI ilaç maddesi ve ADC yükleri için daha uzun teslim süreleri olasılığının farkında olması gerekir. Sonunda, bu yeni terapötiklerin vaadi, artırılmış etkinlik, güvenlik ve daha iyi hasta sonuçları, geleceğin en umut verici ilaçlarını üretmekle görevli olanların güvenliğini sağlamaktan elde edilen her türlü ekstra masrafı aşmaktadır.

Dr William Sanders

Will, Millipore Sigma's Madison, WI SAFC'de Süreç Geliştirme Direktörüdür® tesis ve çeşitli ticari küçük moleküllü HPAPI'lerin ve ADC'ler için toksik yüklerin geliştirilmesinde doğrudan yer almıştır. Kendisi eğitim almış sentetik bir organik kimyagerdir ve Wisconsin Üniversitesi'nden doktora derecesine sahiptir. Hem tıbbi hem de proses kimyasında 20 yıldan fazla deneyime sahip olup, son 14 yılı Madison, WI ve Gillingham, Birleşik Krallık'taki MilliporeSigma'da geçirmiştir. Güncel ilgi alanları arasında otomatik bir geliştirme platformunun uygulanması, PAT ve süreç geliştirmede kapsamlı veri yönetimi çözümleri bulunmaktadır.